DMLA : Il est urgent de ne pas attendre !

L'année 2013 a été riche en actualités et nouveautés concernant la DMLA. Du côté de la nutrition préventive, les recettes des suppléments alimentaires s'affinent pour retarder son évolution.
 
En termes de traitement, l'Eyla offre une nouvelle possibilité thérapeutique, tandis qu'une grande étude française est venue clore le débat opposant l'Avastin (un anti-cancéreux non autorisé pour le traitement de la DMLA) au Lucentis (autorisé).
 
Enfin, en parallèle, la recherche avance et les premiers essais avec les cellules souches publient leurs résultats.
 
Nutrition préventive : à la recherche du cocktail le plus efficace

Depuis plusieurs années, on insiste sur le rôle de la nutrition pour prévenir et ralentir l'évolution de la DMLA. Deux grandes études menées sur un très grand nombre de personnes ont permis de mieux comprendre les effets des cocktails de vitamines, minéraux et acides gras sur la progression de la DMLA :

- La première est française, menée par l'équipe de l'hôpital intercommunal de Créteil (94). NAT-212 a montré que des patients présentant des lésions précoces de DMLA et recevant un supplément d'oméga-3 (270 mg/jour d’EPA et 840 mg/jour de DHA) présentaient un risque réduit de 68% de développer une DMLA exsudative sur 3 ans. La supplémentation semble donc largement réduire la progression de la DMLA humide.
 
- L'autre est américaine. Cette étude, dite Areds a testé auprès de 3 500 patients une formulation spécifique composée de très fortes doses de vitamine C (500 mg), vitamine E (400 UI), bêta carotène (15 mg), zinc (80 mg) et cuivre (2 mg) sur la progression de la DMLA (formes sèche et humide confondues). Ce cocktail réduisait de 25% le risque de développer une DMLA avancée chez les patients à haut risque. Il réduisait de 19% le risque de DMLA avancée chez les patients présentant une DMLA intermédiaire ou avancée sur un des deux yeux et ne semblait pas apporter de bénéfice chez les patients sans DMLA ou avec une DMLA précoce.
 
Une recette idéale à trouver

Récemment a été testée une version modifiée du cocktail initial de l'étude Areds. Si les résultats globaux, publiés en 2013 ont pu sembler peu parlants de prime abord, ceux des sous-groupes paraissent conforter l'intérêt d'ajouter des pigments maculaires à la recette initiale.
 
Par exemple, les patients dont le régime alimentaire était pauvre en lutéine et zéaxanthine qui consomment peu de légumes verts) réduisaient leur risque d'évolution vers une DMLA avancée de 25% lorsqu'ils consommaient la formulation Areds enrichie en pigments, comparativement à une formule Areds non enrichie en ces composés. En outre, la formule avec pigments maculaires (et sans bêta carotène) réduit de 18% le risque de DMLA avancée comparativement à la formule avec bêta carotène mais sans pigments maculaires.

Par le Pr Eric Souied, chef du service ophtalmologie de l'hôpital de Créteil (94)

Avant même d'être éventuellement touché par la DMLA, doit-on surveiller son alimentation ?

Pr Éric Souied : Sans pathologie particulière, il est recommandé d'adopter une bonne hygiène de vie pour préserver, entre autres, sa vision et sa macula : lutter contre la surcharge pondérale (objectif : IMC17 < 25), éviter le tabagisme, réduire une éventuelle hypercholestérolémie.
 
Sur le plan nutritionnel, on préconise de consommer :

1. du poisson - gras de préférence, car plus riche en oméga-3 -, deux ou trois fois par semaine : principalement sardines, saumon, maquereau, hareng ;
2. des légumes verts riches en lutéine et zéaxanthine trois fois par semaine : choux de Bruxelles, laitue, courgettes, brocolis, épinards, chou frisé, etc. ;
3. et des fruits à haute teneur en vitamines C (kiwi, agrumes, etc.) et E (noisettes, amandes, etc.) quotidiennement.
 
Des suppléments peuvent-ils être prescrits ?

Pr Éric Souied : Lorsque l'examen de la rétine est normal ou que les lésions sont minimes, les recommandations hygiéno-diététiques précédentes suffisent, d'autant que le risque de développer une DMLA à 5 ans est faible (de 0,5 à 3%).
 
En revanche, lorsque la DMLA atteint un stade 2, voire 3 de la classification Areds, le risque de développer une DMLA avancée à 5 ans est alors estimé respectivement à 12 et 25%. Dans de tels cas, l'ophtalmologiste peut conseiller au patient de renforcer son apport alimentaire avec un supplément en oméga-3 et/ou en lutéine et zéaxanthine : une à deux gélules quotidiennes peuvent ainsi être prescrites.
 
Dans les formes sévères ou lorsque le 2ème oeil est atteint, des doses plus importantes peuvent être proposées.
 
Source : Extrait d'une interview à paraître dans « La lettre de l'association DMLA », n°31, qui publie un dossier spécial consacré à la nutrition. 

Le traitement des DMLA néovasculaires repose sur des injections intraoculaires répétées d’anti-VEGF (Vascular Endothélial Growth Factor) qui stimulent la croissance des vaisseaux sanguins .Onparle d'injections intra-vitréennes ou IVT.
 
En freinant la prolifération des néovaisseaux, ces médicaments peuvent stabiliser voire améliorer l’acuité visuelle de certains patients, et la répétition des IVT permet de maintenir le résultat obtenu. Une surveillance ophtalmologique mensuelle est indiquée pendant plusieurs années (acuité visuelle,fond d’oeil, OCT et angiographies rétiniennes si nécessaire). La prise en charge thérapeutique et le rythme de surveillance sont adaptés au cas par cas.

Les anti-VEGF actuellement autorisés

Plusieurs anti-VEGF bénéficient d'une AMM (Autorisation de mise sur le marché) pour le traitement des DMLA néovasculaires. Le Ranibizumab (Lucentis, laboratoire Novartis) l’a obtenue en 2007 et le Pegaptanib (Macugen, Laboratoire Pfizer), moins utilisé, en 2006.
 
Le laboratoire Bayer HealthCare a récemment reçu l'AMM de l’Aflibercept (VEGF Trap-Eye, Eylea) en Europe. Selon les essais cliniques « VIEW 1 et 2 », l’Aflibercept et le Ranibizumab semblent équivalents, en termes d’efficacité et de sécurité.
 
Le cas du Bevacizumab (Avastin)

Le Bevacizumab (Avastin, laboratoire Roche), voisin du Ranibizumab, n’a pas été développé pour une utilisation intravitréenne et ne possède donc pas d’AMM dans la DMLA (il est actuellement utilisé dans le traitement du cancer colorectal). Différentes études, dont CATT, avaient conclu à une efficacité comparable du Ranibizumab (Lucentis) et du Bevacizumab (Avastin).
 
Néanmoins, l’Avastin semblant induire plus d’effets indésirables, il a été l'objet de controverses. Aussi, à la demande des autorités de santé françaises, l’étude Gefal (Groupe d’Évaluation Français Avastin versus Lucentis) comparant l’efficacité clinique des deux molécules similaires dans le traitement de la DMLA a été mise en place le Pr Laurent Kodjikian, ophtalmologiste à l'hôpital de la Croix-Rousse (Lyon).
 
Enfin, de nombreuses autres molécules font actuellement l’objet de recherches et pourraient déboucher sur de futurs traitements contre la DMLA, non seulement exsudative mais aussi atrophique.

Par le Pr Laurent Kodjikian, ophtalmologiste à l'hôpital de la Croix-Rousse (Lyon)

Pourquoi les autorités françaises ont-elles demandé un nouvel essai ?

Pr Laurent Kodjikian : D'autres études avaient déjà tenté de comparer l'efficacité des deux molécules, Avastin et Lucentis, mais avec une méthodologie moins rigoureuse. Par exemple, les études américaines CATT et anglaise IVAN ont suivi tous les patients entrés dans l'étude, y compris ceux qui ne sont pas venus aux trois premières injections, ceux qui ne sont pas revenus pour le suivi mensuel, etc.
 
Cette population ressemble certes à la population de « vraie vie », mais n'est pas idéale lors d'une analyse de non-infériorité, c’est-à-dire lorsque l'on cherche à prouver qu'un produit n'est pas moins efficace qu'un autre. Dans ce cas, il convient, en terme de méthodologie, de ne prendre en compte que les patients qui ont suivi tout le protocole, c'est-à-dire les trois premières injections et un éventuel retraitement. Tout l'intérêt de l'étude française Gefal est d'avoir étudié une telle population, méthode adaptée à l'objectif que l'on recherchait, en l’occurrence prouver que l'Avastin n'est pas moins efficace que le Lucentis.
 
Peut-on en conclure que l'Avastin et le Lucentis sont équivalents en termes d'acuité visuelle ?

Pr Laurent Kodjikian : l'analyse de la population montre clairement que l'Avastin est non-inférieur au Lucentis. L'Avastin et le Lucentis sont équivalents en termes d'acuité visuelle. En moyenne, sept injections ont été nécessaires la première année dans le groupe Lucentis, un peu plus pour le groupe Avastin, peut-être en raison de la présence d'une plus grande quantité de fluides soulevant la macula avec cette molécule, ce qui a incité les ophtalmologistes à davantage retraiter.
 
Vous avez également utilisé les données de Gefal dans une méta-analyse…

Pr Laurent Kodjikian : Les méta-analyses consistent à agréger les données de plusieurs études pour disposer d'un très grand nombre de patients et donc d'une puissance statistique supérieure : alors qu'il n'est pas possible de conclure sur deux cas de complication dans un groupe de 500 personnes, cela devient possible lorsque l'on observe une vingtaine de cas similaires dans un groupe de 5 000 patients !
 
Nous avons ainsi mené une méta-analyse incluant, entre autres, les données de Gefal. Elle a confirmé la non-infériorité de l'Avastin comparé au Lucentis en terme d'acuité visuelle.
 
Source : Extrait d'une interview parue dans « La lettre de l'association DMLA », n°29 de Novembre 2013

La science explore également d'autres voies de recherche, et notamment les cellules souches qui ont été l'objet de nombreuses publications et annonces ces derniers mois.
 
Des particularités remarquables

Les cellules souches sont des cellules qui existent dans l'organisme : elles sont présentes au stade embryonnaire, mais également chez l'adulte, même si elles y sont beaucoup plus rares et que leur capacité de multiplication est un peu plus limitée. Chez l'adulte, la moelle osseuse, centre de production des cellules sanguines, est le tissu qui en contient le plus.
 
Si l'on s'intéresse tant aux cellules souches, c'est parce qu'elles présentent deux particularités : elles sont capables de se transformer en différentes cellules spécialisées (des cellules de peau, de muscle, ou encore de rétine) et de se renouveler un très grand nombre de fois, quasiment indéfiniment. L'idée est donc de les utiliser pour la régénération de tissus endommagés, par exemple lors d'une DMLA où la rétine est abîmée, ou encore chez les grands brûlés pour la réalisation de greffes de peau, après que des cellules souches ont été mises en culture et qu’elles ont produit des lambeaux de peau à greffer.
 
Une idée déjà mise en application dans certains pays

Une équipe de chercheurs de Californie a testé la technique chez deux femmes souffrant de pathologies liées à l’épithélium pigmentaire rétinien (maladie de Stargardt pour l'une, DMLA sèche pour l'autre) : des cellules souches embryonnaires, traitées pour devenir des cellules de l'épithélium rétinien, ont été injectées dans le fond de l’oeil des patientes. Les résultats semblent confirmer que la procédure est sans danger : des cellules se sont implantées dans la rétine, et les chercheurs n'ont pas noté d'hyperprolifération, de croissance anormale ou de rejet.
 
Néanmoins, l'utilisation de cellules souches embryonnaires (donc prélevées sur des embryons humains à un stade très précoce) soulève des difficultés éthiques. Aussi, plusieurs équipes recherchent des alternatives, dont la plus prometteuse semble celle des cellules dites iPS. Cette voie repose sur l'idée de faire revenir une cellule différenciée (par exemple une cellule de peau) à un stade indifférencié quasi “originel”, c'est-à-dire lui redonnant la possibilité de devenir n’importe quel type de cellule de l'organisme (peau, muscle,... ou rétine).
 
Un essai est en cours au Japon : des médecins vont prélever des cellules à six patients atteints de DMLA « exsudative » ou « humide », traiter ces cellules afin d’obtenir des cellules souches iPS, puis les réimplanter dans leur rétine. En France, le Pr Sahel a le projet de réaliser un essai auprès d'une quinzaine de patients souffrant de dégénérescence maculaire juvénile.

Par le Pr José-Alain Sahel, ophtalmologiste de renommée mondiale, qui a fondé l'Institut de la vision (Paris), spécialisé dans la lutte contre les maladies de la rétine où il dirige 220 chercheurs
 
Quel espoir représente selon vous les cellules souches pour les patients atteints de DMLA ?

Pr José-Alain Sahel : Les recherches actuelles sur les cellules souches sont extrêmement prometteuses. Il existe aujourd'hui des protocoles permettant de fabriquer de l'épithélium et des photorécepteurs rétiniens. Néanmoins, il faut tempérer cet espoir, car on ne sait pas encore si les cellules iPS sont stables, fiables, sûres et efficaces.
 
Par exemple, en termes d’innocuité, il faut prouver que les cellules fabriquées sont complètement différenciées et ne pourront pas, un jour, donner une tumeur. Côté efficacité, on ne dispose aujourd'hui que des résultats de l'essai américain mené auprès de seulement deux patients. Il faut donc encore valider que les photorécepteurs implantés parviennent à se connecter et à créer une vision.
 
En pratique, combien d'étapes sont encore nécessaires aux chercheurs ?

Pr José-Alain Sahel : Partout dans le monde, les travaux menés sur l'épithélium pigmentaire avancent. L'équipe américaine qui avait implanté deux patients doit publier prochainement les résultats de nouveaux essais menés sur une dizaine de patients ; un autre essai est en cours aux États-Unis sur un petit groupe de malades ; l'Institut japonais Riken va lancer un essai sur une petite dizaine de patients ; et nous allons nous-mêmes lancer un essai auprès d'une quinzaine de patients souffrant de dégénérescence maculaire juvénile.
 
Tous ces essais visent à montrer la pureté des cellules injectées (autrement dit l'absence de risque de transformation en autre chose que les cellules attendues) et leur efficacité (autrement dit que les photorécepteurs se maintiennent dans la rétine et préservent la vision).
 
Source : Extrait d'une interview parue dans « La lettre de l'association DMLA », n°29 de Novembre 2013