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Article publié le 21/03/2019 à 07:05 | Lu 1019 fois

Alzheimer : cinq nouveaux marqueurs génétiques identifiés

Les connaissances sur la composante génétique de la maladie d’Alzheimer ne cessent de progresser. L’objectif n’est pas de prédire la maladie mais de découvrir les mécanismes physiopathologiques dans le but de développer de nouveaux médicaments.


Alzheimer : cinq nouveaux marqueurs génétiques identifiés
Une équipe de l’Inserm vient de franchir un nouveau cap grâce au projet IGAP (Genomics of Alzheimer’s Project). Ce dernier a permis d’analyser les génomes de 94.000 individus. Ce travail a révélé cinq nouveaux variants génétiques associés à la maladie. Ces travaux sont parus dans Nature Genetics.
 
Quarante variants génétiques sont désormais associés à la maladie d’Alzheimer : cinq nouveaux variants viennent, en effet, d’être découverts dans le cadre du projet IGAP. Ce dernier, de grande ampleur, a été mené en partenariat avec quatre consortium internationaux incluant 35.000 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et 59.000 sujets sains servant de contrôles, portant à 94.000 le nombre de génomes étudiés.
 
La maladie était très majoritairement développée tardivement, les chercheurs ayant exclu les formes familiales précoces.
 
Les génomes des patients ont été comparés à ceux des personnes non malades et présentant un âge moyen équivalent. L’objectif était de rechercher des variants, c’est-à-dire des séquences d’ADN distinctes entre ces deux groupes et statistiquement associées à la survenue de la maladie.
 
Les chercheurs en ont passé plus de 11 millions en revue. Ce travail a mis en évidence cinq nouveaux variants associés à la maladie d’Alzheimer dans, ou à proximité des gènes IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1 et WWOX. Parmi ces 5 variants, un rare a été retrouvé chez moins de 1% des patients.
 
« La découverte de ce variant rare valide la stratégie de construction de cohortes de plus en plus importantes pour obtenir une très grande puissance statistique. En augmentant encore leur taille, nous allons pouvoir partir à la recherche de davantage de variants rares. Ils représentent probablement une grande partie de la composante génétique pas encore découverte dans cette maladie », estime Jean-Charles Lambert, chercheur Inserm co-responsable de ces travaux.
 
Certains de ces nouveaux variants sont concentrés dans des régions impliquées dans le métabolisme de la protéine Tau et de la protéine précurseur des peptides amyloïdes, dont la contribution à la maladie est déjà connue, particulièrement dans les formes familiales de la maladie d’Alzheimer.
 
« Ceci suggère des mécanismes communs dans les formes précoces ou plus tardives », explique Jean-Charles Lambert. Des traitements ciblant ces mécanismes pourraient donc être efficaces contre ces deux formes. Mais on retrouve également des variants dans des régions impliquant l’immunité et cela est très intéressant car pourrait valider une piste de recherche actuelle.
 
« Une hypothèse est que la microglie, composée de cellules immunitaires apparentées aux macrophages et jouant un rôle dans la défense du cerveau, est impliquée dans la maladie », précise Jean-Charles Lambert. Pour les chercheurs, il est probable que ces variants contrôlent en fait des voies biologiques communes qui aboutiraient à plusieurs dysfonctionnements et à l’apparition de la maladie.
 
Compte tenu des échecs répétés des essais thérapeutiques dans le domaine de la maladie d’Alzheimer, mieux connaître les variants associés à la maladie et les mécanismes physiopathologiques qu’ils contrôlent est fondamental pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Un nouveau projet européen coordonné par Jean-Charles Lambert, et incluant encore plus de patients, est déjà à l’étude pour poursuivre cette traque.
 
*menée par Jean Charles Lambert au sein de l’unité Inserm 1167 ” Facteurs de risques et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement” dirigée par Philippe Amouyel à l’Institut Pasteur de Lille
 
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