Chercheuse injecte le composé 10 à la pipette
Une découverte née d'échantillons rapportés du Caire
Depuis deux décennies, la recherche mondiale s'acharne sur les plaques amyloïdes qui envahissent le cerveau des malades, et les médicaments issus de cette stratégie gagnent au mieux quelques mois sur la progression de la maladie. Or le traitement qui agite la presse scientifique cette semaine ne vient pas de cette filière.
Tout commence il y a près de vingt ans, quand Ursula Quitterer, professeure de pharmacologie moléculaire à l'École polytechnique fédérale de Zurich, reçoit des échantillons de tissu cérébral d'un confrère de l'hôpital universitaire Ain Shams, au Caire. Ces fragments avaient été prélevés lors d'opérations de tumeurs, chez des patients atteints de démence comme chez des patients épargnés.
La comparaison entre les deux groupes allait faire émerger un suspect que personne ne surveillait. Ces résultats, parus dans la revue Cell Reports Medicine, font l'objet cette semaine d'une communication de l'École polytechnique fédérale de Zurich.
Tout commence il y a près de vingt ans, quand Ursula Quitterer, professeure de pharmacologie moléculaire à l'École polytechnique fédérale de Zurich, reçoit des échantillons de tissu cérébral d'un confrère de l'hôpital universitaire Ain Shams, au Caire. Ces fragments avaient été prélevés lors d'opérations de tumeurs, chez des patients atteints de démence comme chez des patients épargnés.
La comparaison entre les deux groupes allait faire émerger un suspect que personne ne surveillait. Ces résultats, parus dans la revue Cell Reports Medicine, font l'objet cette semaine d'une communication de l'École polytechnique fédérale de Zurich.
L'enzyme à double visage qui asphyxie les neurones
Le suspect en question s'appelle GRK2, une enzyme régulatrice présente dans la plupart de nos cellules, qu'elle aide à répondre correctement aux signaux et au stress. Elle travaille notamment dans le cœur et dans le cerveau, au service direct des neurones.
Cette enzyme existe sous deux formes : une forme normale qui fait son travail, et une forme inactivée par le métabolisme cellulaire. En analysant les échantillons du Caire, l'équipe zurichoise a constaté que la forme inactivée s'accumulait massivement dans le cerveau des patients déments, puis elle a retrouvé le même phénomène chez la souris.
Le problème ne tient pas à l'inactivité de l'enzyme, mais à ce qu'elle devient ensuite. Les molécules de GRK2 désactivées s'agglutinent en agrégats qui viennent se déposer sur les mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule, et en bouchent les pores.
Privé de carburant, le neurone entre en état de stress. Vous l'avez compris : avant de succomber à ses plaques, le cerveau malade s'éteint d'abord par une panne d'énergie.
Sauf que le mécanisme ne s'arrête pas là, et c'est ce qui rend la piste si intéressante. La GRK2 inactive dope aussi la production de bêta-amyloïde, la protéine des fameuses plaques, or cette amyloïde stresse à son tour les neurones, ce qui génère encore plus de GRK2 inactive.
Un cercle vicieux qui s'auto-alimente et accélère la maladie. C'est précisément ce cercle que le « composé 10 », la molécule mise au point par l'équipe, vient briser en empêchant la GRK2 de s'agglutiner.
Cette enzyme existe sous deux formes : une forme normale qui fait son travail, et une forme inactivée par le métabolisme cellulaire. En analysant les échantillons du Caire, l'équipe zurichoise a constaté que la forme inactivée s'accumulait massivement dans le cerveau des patients déments, puis elle a retrouvé le même phénomène chez la souris.
Le problème ne tient pas à l'inactivité de l'enzyme, mais à ce qu'elle devient ensuite. Les molécules de GRK2 désactivées s'agglutinent en agrégats qui viennent se déposer sur les mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule, et en bouchent les pores.
Privé de carburant, le neurone entre en état de stress. Vous l'avez compris : avant de succomber à ses plaques, le cerveau malade s'éteint d'abord par une panne d'énergie.
Sauf que le mécanisme ne s'arrête pas là, et c'est ce qui rend la piste si intéressante. La GRK2 inactive dope aussi la production de bêta-amyloïde, la protéine des fameuses plaques, or cette amyloïde stresse à son tour les neurones, ce qui génère encore plus de GRK2 inactive.
Un cercle vicieux qui s'auto-alimente et accélère la maladie. C'est précisément ce cercle que le « composé 10 », la molécule mise au point par l'équipe, vient briser en empêchant la GRK2 de s'agglutiner.
Ce que les souris traitées ont montré
Testé sur des cultures de cellules puis sur des souris modèles de la maladie, le composé 10 a livré les résultats les plus nets de la série d'agents chimiques développés par l'équipe. Les mitochondries des animaux traités fonctionnaient mieux, les dépôts d'amyloïde diminuaient, et la mort des cellules nerveuses ralentissait nettement.
Les souris traitées ont aussi vécu plus longtemps que les autres. Et comme la GRK2 travaille également dans le cœur, les chercheurs ont observé des effets inattendus hors du cerveau : une meilleure fonction cardiaque et des signes de vieillissement ralentis, jusqu'à un pelage qui grisonnait moins avec l'âge.
Vingt ans pour une molécule, le délai peut surprendre, mais il s'explique : la maladie étant liée à l'âge, l'équipe travaillait sur des animaux vieillissants, et certaines séries d'expériences ont demandé jusqu'à deux ans chacune.
La recherche sur Alzheimer reste un cimetière de molécules brillantes chez la souris et décevantes en essai clinique, je préfère vous le dire sans détour.
Les souris traitées ont aussi vécu plus longtemps que les autres. Et comme la GRK2 travaille également dans le cœur, les chercheurs ont observé des effets inattendus hors du cerveau : une meilleure fonction cardiaque et des signes de vieillissement ralentis, jusqu'à un pelage qui grisonnait moins avec l'âge.
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Une précision s'impose, et elle pèse double sur un sujet pareil. Tous ces résultats ont été obtenus chez l'animal, sur des souris âgées d'un an et demi à deux ans, et rien ne garantit qu'ils se reproduiraient chez l'humain. Alzheimer : des chercheurs observent pour la première fois une régénération cérébrale inattendue
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La distance qui sépare encore le composé 10 de votre pharmacie
Reste la question qui nous concerne tous : à quelle distance ce composé se trouve-t-il d'une ordonnance ?
La recherche fondamentale est terminée et un brevet a été déposé, mais l'École polytechnique de Zurich cherche encore un industriel prêt à financer le développement d'un médicament. Ce parcours se compte en années, entre études de toxicité, essais cliniques et autorisations.
D'ici là, l'enjeu reste entier pour la France, où la maladie touche 1 à 1,2 million de personnes avec 225 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année, selon le dossier publié par l'Inserm. Sa fréquence grimpe de 2 à 4 % de la population après 65 ans à 23 % à 80 ans.
Les traitements disponibles, y compris les récentes immunothérapies anti-amyloïdes, ne guérissent pas et retardent au mieux la progression de quelques mois, de l'aveu même de la chercheuse zurichoise. Sa molécule ne promet pas davantage à ce stade, mais elle ouvre une deuxième porte là où la recherche n'en avait qu'une seule.
La chercheuse y voit d'ailleurs l'essentiel de sa découverte : une nouvelle protéine cible, et un principe actif qui passe par un mécanisme différent de tous les médicaments existants contre Alzheimer.
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Ursula Quitterer imagine son composé en complément des médicaments existants plutôt qu'en remplacement, pour améliorer un jour la qualité de vie des patients. Nous saurons dans les prochaines années si un laboratoire relève le pari, et si la panne d'énergie des neurones devient enfin une cible de traitement à part entière.
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