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Alzheimer : amyloïde-êta, un nouveau peptide impliqué dans la maladie

Des chercheurs français et allemands viennent d'identifier un nouveau peptide actif dans la maladie d'Alzheimer. Proche cousin du fameux amyloïde-β (bêta), qui s'accumule en formant des plaques dans les neurones des patients, il avait échappé à toute détection depuis… trente ans ! Pourtant, ce nouvel acteur, l'amyloïde-η (êta), est produit de façon constitutive dans le cerveau et perturbe les fonctions neuronales : une découverte qui pourrait avoir des conséquences sur certains essais cliniques en cours.


Rappelons que la maladie d'Alzheimer est associée à l'apparition d'accumulations neurotoxiques (plaques amyloïdes, accumulation de protéine tau) dans les neurones de l'hippocampe… Des anomalies qui se propagent ensuite dans tout le cerveau...
 
Il y a plus de trente ans, l'analyse chimique de ces plaques a révélé qu'elles étaient composées de peptides amyloïde-bêta, eux-mêmes issus du découpage d'une protéine précurseur nommée APP. Alors que tous les efforts se concentraient sur l'amyloïde-β, une équipe internationale germano-française a découvert que la protéine APP pouvait être découpée autrement… Ce qui génère un peptide différent. Et ce nouveau peptide, nommé amyloïde-η (êta), n'est pas sans conséquences sur le fonctionnement des neurones. Explications.
 
Bien qu'il soit produit en plus grande quantité que l'amyloïde-bêta, l'amyloïde-êta avait échappé à toute détection au cours de ces trente dernières années. En effet, les neuroscientifiques avaient principalement concentré leur attention sur l'amyloïde-bêta, son mode de production et d'accumulation, sa toxicité pour les neurones et les moyens de l'inhiber pour traiter la maladie d'Alzheimer…
 
Dans cette étude, après l'avoir identifié à la fois dans le cerveau de souris modèles pour la maladie et dans celui de patients, les chercheurs ont montré que ce nouveau peptide, comme l'amyloïde-bêta, diminuait le renforcement des synapses nécessaire à la mémorisation. Par ailleurs, et contrairement à l'amyloïde-bêta qui rend les neurones hyperactifs, l'amyloïde-êta les rend plus difficilement excitables.
 
Et le communiqué du CNRS d’indiquer qu’au « vu de sa neurotoxicité, ce nouveau peptide est sans doute impliqué dans le mécanisme de la maladie d'Alzheimer, mais d'autres travaux seront nécessaires pour déterminer son impact sur les déficits cognitifs ».
 
Cette découverte a néanmoins des conséquences immédiates sur les essais cliniques en cours, dont la plupart visent à réduire la quantité d'amyloïde-bêta dans l'espoir d'enrayer la perte de mémoire. Un de ces essais cliniques, par exemple, étudie l'inhibition de la β-sécrétase, une enzyme clé qui est impliquée dans la formation d'amyloïde-bêta. Or, les chercheurs viennent en effet de confirmer que l'inhibition de cette enzyme permet de réduire la production d'amyloïde-bêta mais que cela s'accompagne d'une augmentation massive d'amyloïde-êta.
 
Il est donc très probable que cette stratégie thérapeutique soit nocive pour le cerveau, par l'action exagérée d'amyloïde-êta sur les neurones. Cette découverte invite donc les cliniciens à être très attentifs aux possibles effets secondaires non-anticipés des essais cliniques.
 
Ces travaux sont le fruit d'une collaboration internationale entre des équipes allemandes et une équipe française de l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université Nice Sophia Antipolis). Ils ont été publiés le 31 août 2015 par la revue scientifique Nature.

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Publié le Mardi 1 Septembre 2015 dans la rubrique Santé | Lu 1273 fois