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Prix FNG-Servier en Biologie du vieillissement : trois jeunes chercheurs récompensés pour la 16ème édition

Les Prix FNG-Servier en Biologie du vieillissement, qui vise à « contribuer, ensemble, à la révolution de la longévité » ont été remis par le professeur Françoise Forette, directeur de la FNG et par monsieur Pierre Schiavi, directeur de Division Scientifique Gériatrie des Laboratoires Servier dans le cadre des 28ème Journées annuelles de la Société Française de Gérontologie et Gériatrie. Le premier prix revient à Vincent Villette, chercheur à l’Inserm.


Le vieillissement individuel et le vieillissement des populations représentent, pour nos sociétés déjà engagées dans le 21ème siècle, un véritable défi. La compréhension des mécanismes intimes du vieillissement constitue donc, plus que jamais, une nécessité et implique un essor significatif de la recherche spécifique dans le domaine de la biologie du vieillissement.

Les jeunes chercheurs d’aujourd’hui vont constituer le fer de lance de la recherche de demain. Ce sont eux qui devront relever ce défi. Ils méritent donc d’être encouragés et soutenus pour pouvoir contribuer eux aussi, comme les décideurs économiques et politiques, à la révolution de la longévité que nos sociétés vont connaître au cours du 3ème millénaire.

Conscients de l’importance de cette recherche fondamentale et conformément à leur mission, la Fondation Nationale de Gérontologie et les Laboratoires Servier ont souhaité conjointement l’encourager par une action s’inscrivant dans la durée. .../...

Vincent Villette : 1er prix

Altération du réserau septohippocampique et conséquences mnésiques induites par des dépôts d'amyloïde et la neuroinflammation associée chez le rat

La neuroinflammation est un marqueur consensuel de la pathologie associée à la maladie d’Alzheimer (MA) et contribue à la progression temporelle de la neurodégénéréscence et des déficits cognitifs. Dans le but de comprendre le rôle de cette neuroinflammation induite par des dépôts d’amyloïdes sur l’intégrité et la rythmicité du réseau septo-hippocampique et les processus mnésiques associés, nous avons étudié un modèle non transgénique de pathologie amyloïde hippocampique. Ce modèle repose sur la micro-injection multi-sites d’une combinaison de peptide Aß1-40 et Aß1-42 dans l’hippocampe de rat Sprague-Dawley.

L’analyse immunohistochimique, a confirmé la recrudescence des cellules gliales (GFAP) et microgliales activées (OX-42) à proximité des sites d’injection de l’A-béta. Un électroencéphalogramme (EEG) hippocampique a été chroniquement enregistré chez ces animaux placés en situation d’exploration spontanée dans un test de mémoire de reconnaissance. Nous avons ainsi mis en évidence une diminution progressive des oscillations rythmiques, à partir de la deuxième semaine après les injections d’amyloïdes, corrélée à une altération des capacités mnésiques des rats comparée aux animaux de contrôle.

L’analyse des EEG, 3 semaines après les injections, a effectivement montré une diminution significative de 13.61 % de la qualité du rythme thêta (6-9 Hz) et une augmentation de 52 % des hautes fréquences (12-40Hz) pour le groupe amyloïde (n=12) mais pas pour le groupe contrôle (n=7). Ces altérations sont associées à une persistance de la part des animaux du groupe amyloïdes à explorer les stimuli familiers au détriment des stimuli nouveaux. Dans le même sens, seuls les animaux du groupe contrôle présentent une augmentation significative de la qualité du théta pendant l'exploration de nouveaux stimuli par rapport aux stimuli familiers (64.4 vs 54.6 %, n=4).

Ces données suggèrent d’une part que la qualité du rythme hippocampique est corrélée avec les performances de discrimination dans une tache de mémoire de reconnaissance et d’autre part que l’injection d’amyloïde perturbe cette organisation. Les résultats obtenus à partir des enregistrements électrophysiologiques in vivo des cellules du Septum Médian, montrent une diminution de 49% de la proportion de neurone rythmique chez les animaux du groupe amyloïde, suggérant une perte sélective de sous-population de neurones au sein de la voie septo-hippocampique. L’ensemble de ces données suggère que les déficits mnésiques liés à la pathologie amyloïde et la neuroinflammation induite sont corrélés à une altération progressive de la rythmicité et de l’intégrité du réseau septo-hippocampique.

Comprendre comment la neuroinflammation induite par l’amyloïde augmente la neurovulnérabilité dans le réseau septo-hippocampique et altère les oscillations impliquées dans la mémorisation permettrait de mieux définir la cascade d’événements pathologiques qui précèdent la neurodégénérescence.

Inserm UMR 549 "Neurobiologie de la croissance et de la sénescence"
Centre Paul Broca
2 ter rue d'Alésia 75014 Paris France
Maître de stage : Dr A. STEPHAN

Naima Chalour : 2ème prix ex-æquo

Etude des effets de l’amyloïde-béta dans la rétine

La dégénérescence maculaire liée à l’âge ou DMLA est la 1ère cause de cécité non curable dans les pays industrialisés. Le premier facteur de risque de la DMLA est l’âge. Elle est caractérisée par une atrophie des cellules de l’épithélium pigmenté de la rétine (EPR) accompagnée d’une hypo et/ou hyperpigmentation, d’une perte de fonction, notamment de barrière transépithéliale, d’une activation des cellules gliales de Muller et enfin de la mort par apoptose des photorécepteurs.

L’accumulation des dépôts extracellulaires entre l’EPR et les photorécepteurs appelés drusen contenant de l’amyloïde-béta sous forme agrégée est le premier signe clinique de la DMLA. Le but notre étude a été d’étudier in vitro les effets d’une dose unique du peptide amyloïde-béta (1-42) agrégée (Abéta(1-42)) sur les cellules de l’EPR et les cellules gliales de Muller, puis après injection sous rétinienne chez la souris.

In vitro, l’A-béta (1-42) agrégée induit la production d’espèces réactives oxygénées, une diminution du potentiel redox mitochondrial, mais peu de mort cellulaire dans les cellules de l’EPR et de Muller. Par Q-PCR et immunohistochimie, nous montrons que l’A-béta (1-42) induit une forte diminution de l’expression de l’occludine, ce qui entraîne une augmentation du transport transépithélial. In vivo, l’injection d’A-béta (1-42) induit au niveau de l’EPR une désorganisation et une atrophie accompagnée par une hyper et/ou hypopigmentation, et l’apparition de déôts de type drusen, sans entraîner l’apoptose. Suite à ces événements, les photorécepteurs meurent par apoptose avec activation des caspases 3 et 9.

L’ensemble de ces résultats suggére fortement que l’amyloïde-béta (1-42) agrégée détectée dans les drusen dès les premiers signes de DMLA, pourrait participer à la dégénérescence de la rétine au cours de cette pathologie.

Centre de Recherches des Cordeliers UMRS 872 Equipe 17
15 rue de l'Ecole de Médecine 75006 Paris
Directrice du Laboratoire : Francine BEHAR-COHEN
Responsable du stage : Frédéric MASCARELLI

Jonathan Audebourg : 2ème prix ex-æquo

Etude des altérations proteiques mitochondriales dans un modèle expérimental de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte lente et progressive des neurones dopaminergiques (DA) du mésencéphale. De nombreux arguments plaident en faveur d’un rôle de la mitochondrie dans les mécanismes de la mort neuronale dans cette pathologie. En particulier, la baisse d’activité du complexe I de la chaîne respiratoire observée dans le cerveaux des malades ou provoquée par des poisons mitochondriaux ciblant les systèmes dopaminergiques (MPTP, roténone…) pourrait participer au stress oxydatif et provoquer des altérations moléculaires irréversibles au sein même des mitochondries. Si les altérations engendrées par le stress oxydatif sur les principaux constituants moléculaires (protéines, lipides, ADN) ont été bien caractérisées dans la MP, les cibles exactes, en particulier mitochondriales, reste en revanche mal connues. Notre objectif principal a donc été d’étudier les altérations protéiques dans un modèle expérimental de la MP (souris MPTP).

Dans un premier temps, nous avons développer les techniques nécessaires 1) à la purification des mitochondries du mésencéphale ventral (MV) de souris et 2) à la détection des protéines carbonylées utilisé comme marqueur du stress oxydatif. Dans un deuxième temps, nous avons établi la cinétique de carbonylation protéique dans le MV de souris intoxiquées par le MPTP.

A l’aide d’une méthode basé sur l’immunodétection des groupements carbonylés préalablement dérivés par le 2,4-dinitrophénylhydrazine (DNPH), nous avons pu mettre en évidence chez la souris une augmentation progressive des taux de protéines carbonylées qui s’accumulent dans le MV pendant toute la phase de dégénérescence neuronale suite à l’intoxication par le MPTP. Outre la caractérisation de la cinétique d’oxydation protéique dans notre modèle animal, ces premiers résultats assurent l’adéquation des techniques développées pour la suite des analyses qui seront réalisées sur les protéines mitochondriales. D’autre part, nous avons mis au point une technique de purification des mitochondries avec laquelle nous recueillons une fraction très pure de cet organite et qui, à terme, permettra d’envisager l’étude du protéome mitochondrial dans un contexte de lésion du système nigrostrié.

INSERM U679 (Etienne Hirsch)
Neurologie et Thérapeutique Expérimentale
Hôpital de la Salpétrière
47 Boulevard de l'Hôpital 75651 Paris Cedex 13
Sous la Direction de Stéphane Hunot

Une formation unique en Europe

Lien vers le site Internet du M2 Recherche (Master Vieillissement), où vous pourrez trouver toutes les informations pour vous inscrire. Ce Master est actuellement dirigé et animé par Jacques Treton.

Des enseignements de gérontologie et de gériatrie existent certes dans le cadre des études médicales et scientifiques en 3ème cycle, mais les aspects fondamentaux de la sénescence n'y sont qu'effleurés et avec des objectifs totalement différents. A l’issue de ce master, la plupart des étudiants qui se destinent à la recherche s’inscrivent dans une école doctorale pour effectuer leur thèse.

La seule école doctorale qui affiche le vieillissement comme une de ses spécialités est celle de Paris 5 et Paris 7, dirigée par C. Boitard dont le nom est génétique immunologie et développement (GC2ID).

Les professionnels de la recherche biologique et médicale, capables de travailler dans le domaine du vieillissement, restent paradoxalement peu nombreux et ont parfois une compétence liée trop étroitement à leur domaine technique spécifique.

Depuis quelques années, la situation change rapidement. En effet, le vieillissement est un des phénotypes le plus complexes. Les dernières avancées moléculaires et cellulaires dans la connaissance des processus du vieillissement peuvent offrir une occasion nouvelle et exceptionnelle de retarder ou de prévenir les détérioration dues du vieillissement par des traitements préventifs et thérapeutiques.

Jusqu’à présent notre compréhension du vieillissement est assez limitée. Ceci est dû à notre incapacité à bien étudier les systèmes vieillissants. Certes de nombreuses informations ont été obtenues sur des composants cellulaires à des âges différents, mais cela n’a pas donné une vision claire des circuits génétiques intégrés qui contrôlent les mécanismes du vieillissement, de la survie et de la réponse au stress. Avec l’émergence de la génomique fonctionnelle, nous avons finalement l’opportunité d’étudier d’une façon globale, le vieillissement des systèmes, en analysant le réseau dynamique des gènes qui déterminent la physiologie d’un organisme au cours du temps.

Il n’est plus incongru d’étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires gouvernant la longévité, grâce souvent à des recherches qui ont abordé cette nouvelle frontière de la recherche dans des modèles animaux simples comme le nématode Caernabditis Elegans (cf les prix Nobel 2002 de Physiologie et de Médecine : Sidney Brenner, Roberts Horvitz et John E. Sulston). Déjà de nombreuses validations de ces approches ont été faites sur des souris transgéniques dont l’espérance de vie a été augmentée. Ainsi, de nouvelles voies apparaissent qui ouvrent des pistes thérapeutiques comme celles du stress oxydant, du contrôle de la stabilité du génome et l’influence de la nutrition.

Le double objectif du parcours « vieillissement »

– Détecter des talents pour initier une recherche qui, bien souvent, n'est restée jusqu'à présent que descriptive et qui doit désormais être axée sur les mécanismes du vieillissement normal et pathologique ; former à la recherche de jeunes médecins qui pourraient ainsi féconder la discipline de gérontologie.

– Former des professionnels de la recherche en biologie du vieillissement (du niveau moléculaire jusqu'à celui de l'organisme) qui est un carrefour de disciplines (biologie moléculaire, biologie cellulaire, génétique, biochimie, pharmacologie, épidémiologie, recherche clinique), il importe que le futur chercheur en biologie du vieillissement ait déjà acquis une formation reconnue dans son futur domaine de recherche. Ceci implique une sélection de candidats disposant de diplômes "pointus". Chaque étudiant doit ensuite, au cours de l'enseignement théorique qui lui est dispensé, acquérir des connaissances sur l'ensemble des données biologiques concernant le vieillissement. Il doit obtenir ainsi un "corpus" de connaissances et un langage commun avec les scientifiques d'autres disciplines recevant cette même formation.

Depuis sa création…

Depuis la création du DEA, environ 400 étudiants ont suivi cette formation et plus de 140 Thèses d’Université ont été soutenues par des étudiants du DEA. Chaque année, une quinzaine de thèses nouvelles est engagée, financées par le ministère dans le cadre de l’école doctorale Génétique, Immunologie, Infectiologie, Développement de Paris 5 et Paris 7, par d’autres écoles doctorales et par les régions, les établissements EST, des bourses CIFFRE, des bourses des grandes associations de malades, des bourses Européennes et des bourses de laboratoire privées.

Plus de 40 équipes d’accueil (EA) françaises et étrangères sont impliquées dans cette formation de master ainsi que des entreprises pharmaceutiques, cosmétiques et agro-alimentaires.

L'originalité du parcours « vieillissement » : sa collaboration avec l'industrie
Elle permet de familiariser les étudiants avec ce secteur d'activité et de montrer l'intérêt de la recherche appliquée, plusieurs représentants de l'industrie participant à l'enseignement et accueillant des étudiants dans leurs laboratoires.

Le Laboratoire Servier occupe une place déterminante dans ce DEA (maintenant un master) depuis sa fondation grâce à son soutien dans l’organisation de deux modules qui se tiennent dans leur centre d’Orléans et dans la remise d’un prix annuel décerné avec le concours de la Fondation Nationale de Gérontologie à deux étudiants sélectionnés pour la qualité de leur projet de recherches et de leur rapport de stage. Il porte le nom de Jean et Madeleine Schaeverbeke en reconnaissance de leur dévouement auprès des étudiants pendant dix ans.

Lauréats des Prix FNG-SERVIER de Biologie du Vieillissement

Caroline APERT – 1992
Géraldine CANCEL – 1993
Anne JOUVENCEAU – 1994
Nicolas SERGEANT- Nathalie LAMBENG - 1995
Charles DECRAENE – Séverine DEMART – 1996
Laurence DECKER – Laurent GAUTHIER – 1997
Raphaëlle WINSKY – Sylvain BAUER – 1998
Sandrine GUILLOT – Aurélien LACOSTE – 1999
Crystel OGIER- Sophie THOMA S – 2000
Révital AFLALO - Jacques BEHMOARAS - 2001
Laura PADRON - Virginie JACQUEMIN - 2002
Anne BIGOT – Anne-Sophie ROLLAND – 2003
Audrey LUCE - François MOUTON-LIGER-2004
Céline CAILLAVA - Emilie PICARD - Mélanie KOLLEN –2005
Julien BRUBAN - Ludovic MARTIN - 2006
Vincent VILLETTE – Jonathan AUDEBOURG – Naima CHALOUR - 2007


Publié le Lundi 29 Octobre 2007 dans la rubrique Santé | Lu 6179 fois